Virologie

Computerjagd auf das Aidsvirus

Resistenzen sind das gravierendste Problem bei so wandlungsf�higen Viren wie dem Aidserreger HIV. Wie kann man den Infizierten helfen? Die Antwort erfordert umfassende Informationen �ber Varianten von HIV � und Computerhilfe.

Als Virus ist der Aidserreger streng genommen kein Lebewesen, sondern lediglich ein St�ck verpacktes Erbgut � knapp 10 000 genomische Buchstaben, umgeben von einer Proteinh�lle. Diese 10 000 aneinandergereihten Lettern definieren den vielleicht gef�hrlichsten Erreger �berhaupt. Wie alle Viren nutzt er die von ihm befallene Zelle, um sich zu vermehren. Doch das Humane Immunschw�che-Virus HIV ist besonders t�ckisch, denn es versklavt daf�r just Zellen des menschlichen Immunsystems, die der Krankheitsabwehr dienen.

Derzeit sind �ber zwei Dutzend Medikamente gegen HIV auf dem Markt, und fast alle zielen darauf ab, eines der viruseigenen Proteine � das Zielprotein des jeweiligen Arzneistoffs � unsch�dlich zu machen. Es gibt mehrere M�glichkeiten, das anvisierte Eiwei�molek�l zu blockieren. Eine beliebte Methode ist, den Wirkstoff so zu konzipieren, dass er sich an die aktive Stelle am Zielprotein heftet � an diejenige, welche die eigentliche Arbeit verrichtet. Das ist etwa so, als w�rde man den Kopf einer Zange mit Knete verkleben.

Doch warum braucht man so viele verschiedene Wirkstoffe? Warum reicht nicht ein einzelner aus, der ein Protein ausschaltet und so den Lebenszyklus von HIV unterbricht? Der Grund ist, dass…

1. Gewagte Theorie

10.08.2009, Dr. Peter Kunz, Wahlwies

Die aufw�ndigen Computeralgorithmen h�ngen in der Luft, wenn man nicht erkl�ren kann, was die angesprochenen "Resistenzen" in der Realit�t sind, wie sie sich also im Molek�lbau und der Funktion des Enzyms auswirken. Jeder Biologie-Oberstufensch�ler kennt das Struktur-Funktions-Prinzip, es scheint aber im Fall der HIV-eigenen Protease au�er Kraft gesetzt zu werden. Man kennt Erbkrankheiten, bei denen schon die �nderung eines einzigen Nucleotids im Gen massiv sch�digende Auswirkungen hat.

Im auf Seite 65 vorgestellten Entscheidungsbaum sieht man, dass einzelne Aminos�uren gegen andere mit deutlich abweichenden chemischen Eigenschaften ausgetauscht werden. Das w�rde in den allermeisten F�llen bedeuten, dass das Enzym in seiner Funktion gest�rt oder im Extremfall v�llig funktionslos w�re. Nicht so bei HIV: Die Protease bindet aufgrund einer Mutation den konkurrierenden Hemmstoff zwar nicht mehr, verarbeitet das normale Substrat aber weiterhin anstandslos. Anderenfalls w�rde die "Resistenz" gleich wieder aussterben, und eine Anpassung der Kombitherapie, mit oder ohne Computer-Entscheidungshilfe, w�re nicht erforderlich.

Antwort der Redaktion:
Bei dem Leserbrief liegen Missverst�ndnisse vor, die h�ufig auftreten, wenn man sich mit der Thematik besch�ftigt. Erkennung und Funktion einer Resistenz werden f�lschlicherweise gedanklich verquickt. Bei den beschriebenen Verfahren geht es aber zun�chst nur um die Erkennung resistenter Virusst�mme und nicht um das Verst�ndnis des Resistenzmechanismus. Trotzdem wissen wir inzwischen auch etwas �ber die Mechanismen.

Nicht alle Mutationen werden toleriert, manche f�hren zu einem Funktionverlust und damit zu vermehrungsunf�higen Viren (letale Mutationen). Alle diese Resistenzmutationen sind mit einem Vermehrungsnachteil f�r das Virus verbunden, deshalb ist der Ausdruck �verarbeitet das Substrat anstandslos� nicht korrekt. Ohne den Selektionsdruck des Medikaments k�nnen sich diese Muationen nicht durchsetzen. Ein Verschwinden kommt auch mehr oder weniger schnell vor, wenn der Selektionsdruck verschwindet. Es sind auch noch andere Virus-Dynamik-Komponenten dabei, die die einzelnen Zusammenh�nge verkomplizieren. Die bedeutendste Komponente ist die Ablage von Viren in Reservoirs, aus denen sie rasch wieder replizieren k�nnen, wenn der gleiche Selektionsdruck wieder eingef�hrt wird. Eine Medikamentenpause f�hrt zwar zum Auftreten sensitiver HIV im Blut, die dann auch schnell wieder durch das vorige Medikament behandelt werden k�nnte, aber die abgelegten resistenten Viren k�nnen sich wieder rasch vermehren.

Unser Hauptproblem bei der HIV-Therapie ist jedoch die Kreuzresistenz gegen�ber noch nicht verabreichten Medikamenten. Dieses Problem stellt das Kernst�ck des Artikels dar. Durch die bioinformatischen Tools k�nnen wir die Kreuzresistenzproblematik so weit bek�mpfen, dass wir den Patienten viel l�nger helfen k�nnen als vorher. Leider hat das Virus immer wieder �berraschungen f�r uns bereit, die uns wieder herausfordern und f�r die wir unsere Strategie wieder nachbessern m�ssen.

Rolf Kaiser, Coautor